Viisi vuotta sitten Carl Johnson pakeni elämänsä paineita Los Santosin kaupungista San Andreasin osavaltiossa. Kaupunki, jota koettelivat jatkuvat jengikahakat, huumeongelmat ja vallitseva korruptio. Kaupunki, jossa filmitähdet ja miljonäärit tekevät kaikkensa välttääkseen epämääräisiä diilereitä ja röyhkeitä jengiläisiä.